Científicos españoles identifican 31 nuevas mutaciones en pacientes con Hemofilia A

BARCELONA.-  Un equipo de investigadores del Departamento de Genética del Hospital de Sant Pau de Barcelona y el Centro de Investigación Cardiovascular del Consejo Superior de Investigaciones Científicas-Institut Català de Ciències Cardiovasculars (CSIC-ICCC) han identificado 31 mutaciones en el gen del Factor VIII de coagulación. Estas alteraciones provocan el déficit de la proteína y causan la Hemofilia A, patología caracterizada por una tendencia hemorrágica de los pacientes, que tiene una incidencia aproximada de 1 por cada 5.000 varones.

(EUROPA PRESS)

Un equipo de investigadores del Departamento de Genética del Hospital de Sant Pau de Barcelona y el Centro de Investigación Cardiovascular del Consejo Superior de Investigaciones Científicas-Institut Català de Ciències Cardiovasculars (CSIC-ICCC) han identificado 31 mutaciones en el gen del Factor VIII de coagulación. Estas alteraciones provocan el déficit de la proteína y causan la Hemofilia A, patología caracterizada por una tendencia hemorrágica de los pacientes, que tiene una incidencia aproximada de 1 por cada 5.000 varones.

El estudio se inició a partir del análisis de 267 muestras de pacientes españoles que padecían Hemofilia A. En el informe, publicado en 'Blood', los investigadores identifican a un buen número de pacientes con mutaciones drásticas, tales como las inversiones de los intrones 1 y 22. Estas mutaciones habían sido descritas con anterioridad y conducen a una ausencia total del Factor VIII.

Los autores estudiaron en profundidad 31 mutaciones que no habían sido descritas previamente, especialmente aquellas que causaban Hemofilia A a partir del cambio de un único residuo de aminoácido. El análisis estructural de estas 20 mutaciones permitió correlacionar la gravedad de la enfermedad con la localización de las mismas dentro de la estructura tridimensional del factor.

En 16 casos, los cambios están localizados en regiones internas de la proteína, por lo que es predecible una alteración más o menos notable en la estructura de la misma. Los cuatro restantes se sitúan en zonas externas del Factor VIII, y por tanto, las moléculas mutadas son teóricamente capaces de adoptar estructuras globales idénticas a las de las 'normales'.

"ESPECIAL RELEVANCIA"

El investigador del CSIC-ICCC Pablo Fuentes-Prior destacó la "especial relevancia" de las cuatro mutaciones localizadas en la parte externa de la proteína para entender la función fisiológica del Factor VIII. A pesar de no afectar a la estructura tridimensional de la proteína, estos cambios se manifestaban clínicamente en forma de hemorragias; "por tanto, los residuos cambiados deben tener un papel funcional esencial".

El estudio observó que la mutación 'p.Ala375Ser' (el residuo 375 es sustituido por uno mayor de serina) estaba localizada a continuación de uno de los sitios de activación del cofactor, sugiriendo que la hemofilia en este paciente se debía a una disminución en la velocidad de generación del Factor VIII activo.

En cambio las otras tres mutaciones, 'p.Pro64Arg', 'p.Gly494Val' y 'p.Asp2267Gly', parecen apuntar a un papel esencial de los residuos mutados en la interacción con otros factores de la cascada de coagulación como pueden ser el Factor von Willebrand o el Factor X.

Fuentes-Prior destacó que son necesarias "más investigaciones" con moléculas recombinantes para esclarecer estos mecanismos de interacción, pero afirmó que, "sin duda, las regiones donde se localizan estos tres cambios tienen un papel relevante en la fisiología del Factor VIII". Esta hipótesis queda reforzada, según el estudio, "por la localización cercana de otras mutaciones descritas anteriormente en la bibliografía y asociadas a Hemofilia A leve".

El único tratamiento disponible para los pacientes con Hemofilia A es la administración del Factor VIII, ya sea derivado de concentrados de plasma humano o como proteína recombinante, que a menudo genera rechazo en los pacientes al estimular la generación de anticuerpos específicos. Relacionado con este aspecto, los autores predijeron la posible aparición de anticuerpos en pacientes que presentan determinados residuos de aminoácidos mutados, una vez tratados.

Estos resultados se concluyeron gracias a la comparación extensiva de los resultados obtenidos en el presente trabajo con otras mutaciones que afectan el mismo residuo, u otro equivalente, y que han sido descritas previamente en la literatura.

El investigador del Departamento de Genética de Sant Pau Eduardo F. Tizzano remarcó que estas 31 nuevas mutaciones descritas son importantes para realizar un consejo genético adecuado y contribuir a "un mayor conocimiento" de la relación existente entre estructura y función del Factor VIII.